糖尿病新疗法:胰岛α细胞逆转为β细胞

T1D &  胰岛β细胞

1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病,多由T淋巴细胞介导,胰岛β细胞被攻击破坏,引发炎症,导致胰岛素分泌绝对不足而发病。随着现代生活水平的提高,糖尿病已经成为危害人类健康而不可忽视的疾病,如果治疗不当或不及时会出现严重的并发症而导致患者死亡,影响了患者的生活质量,也让患者家庭承受不小的经济负担。


近一个世纪以来,胰岛素替代治疗是1型糖尿病(T1D)患者的标准治疗方法。然而,饮食,运动和其他因素的变化使得难以预测地使血糖浓度正常化并避免由过多或过少的胰岛素引起的并发症。频繁血糖测量的必要性促使研究者重新开始关注在这种疾病中由于自身免疫攻击而被破坏的β细胞。尽管正在采取几种不同的策略,并且正在取得显着进展,但尚未出现任何单一策略同时具有安全性,有效性和可行性。

在本期的Cell Stem Cell中,在细胞干细胞中,Xiao等人通过使用注入胰管的,表达Pdx1-和Mafa的腺相关病毒将胰腺α重编程为β细胞来恢复糖尿病小鼠中的胰腺β细胞团并使血糖正常化。(见下图)

为什么可将其他胰腺细胞类型(例如腺泡细胞或α细胞)重编程为新的β细胞呢?因为该器官内的细胞来自于发育过程中的共同多能祖细胞,并且成熟胰腺中的细胞表现出重编程的显著可塑性。虽然腺泡细胞和α细胞已被提议为重编程的靶标,但胰高血糖素分泌α细胞的解剖学和功能特征倾向于它们的表型。它们存在于高度血管化的胰岛内,能够快速检测葡萄糖和激素释放,功能上与β细胞更接近于腺泡细胞。此外,α细胞团在糖尿病中扩张,并且α细胞数的减少似乎不会对葡萄糖代谢产生不利影响。相反,由于它们产生大量消化酶,腺泡细胞的重编程有可能诱发炎症并且如果过于剧烈地引起腺泡对导管化生。


此外,通过将AAV(PM)直接注入胰管,作者能够限制这两种转录因子向胰腺的表达,并在输注后长达4个月实现血糖量正常的恢复。与用于胰腺基因递送的腺病毒或慢病毒载体相比,AAV具有几个优点。它们表现出高水平的细胞转导,能够建立长期的转基因表达,并且表现出很少或没有致病性。目前研究中使用的AAV血清型8载体能够高效转导胰岛内分泌细胞。


虽然Xiao等人的报告(2018年)是治疗T1D临床上可行的再生医学方法的重要进展,但仍有一些至关重要的问题需要解决。首先,尽管没有观察到向β细胞转分化的腺泡,但在对照实验中显示AAV有效感染腺泡细胞。这是一个值得关注的问题,因为已经证明Pdx1在胰腺中的过度表达可能导致腺泡到导管的化生。然而,应该可以使用α细胞特异性启动子更精确地靶向Pdx1和Mafa表达。其次,存在严重的安全问题。虽然可以通过内窥镜插管Oddi括约肌,将AAV注入胰腺,但该程序可能引起急性胆道胰腺炎,感染,出血以及胆管或十二指肠穿孔。而且,我们不知道需要多少病毒,或者以这种方式进行基因治疗的潜在副作用。鉴于此类问题,需要额外的临床前评估,这超出了对小鼠的研究,可能使用通过全器官灌注技术离体维持的人胰腺,或灵长类动物模型系统。


尽管如此,虽然挑战依然存在,但Xiao等人的研究表明,使我们朝着将α细胞重新编程为新的β细胞的临床可行策略。事实上,经过将近100年的标准胰岛素替代疗法之后,看到在替代治疗策略方面取得的进展令人兴奋,该替代治疗策略有可能在T1D患者中永久恢复葡萄糖体内平衡。



参考文献:

Alpha to Beta Cell Reprogramming: Stepping toward a New Treatment for Diabetes


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