Cell重大发现:维生素D成为糖尿病治疗的新策略

随着社会经济的迅速发展,生活水平的提高,生活模式的转变,以及人口老龄化的快速到来,全球糖尿病患病率和患者数正以惊人的速度增长。糖尿病及其并发症不仅给患者的身心健康造成严重伤害,也给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担,是目前世界上最普遍和最具挑战性的重大公共卫生问题之一。


在我国,近20年来糖尿病患病率增长了10倍左右, 最近一次糖尿病流行病学调查表明,我国糖尿病患病率约为12%,达1.39亿人,其中,2型糖尿病更为常见,占90%左右。且预计在未来几十年内基本持续高发水平。因此,导致了社会、经济负担的大幅度增加。然而,目前在临床上对糖尿病仍然没有良好的干预手段,因此,寻求治疗糖尿病的有效手段成为一个迫切的问题。


众所周知,由炎症应激、胰岛素抵抗引发的B细胞功能障碍导致胰岛素分泌缺陷,内质网应激,最终引起B细胞丢失是2型糖尿病的进展的主要原因。因此,防止糖尿病患者B细胞衰竭是治疗的主要挑战。目前,虽然许多方法被用来对抗高血糖症,但是很少治疗可直接靶向B细胞。


近日,著名医学杂志《Cell》发布一项研究,明确了维生素D受体(VDR)是炎症和B细胞存活的关键调节剂,溴代域蛋白BRD7(Bromodomain-containing proteins 7和BRD9(Bromodomain-containing proteins 9)可替代识别VDR中的乙酰化赖氨酸。在2型糖尿病小鼠模型中,BRD9的抑制作用可促进PBVF-VDR缔合以恢复B细胞功能并改善高血糖症。下面小编将向大家简要介绍本项研究。

微生素D

维生素D因其在骨稳态中的作用而广为人知,但其对抗炎症潜力也得到越来越多研究者的关注。由于其抗炎具有的抗炎作用,研究者将维生素D和微生素D受体(VDR)与1型和2型糖尿病联系起来,在流行病学和人类遗传学研究表明,其在糖尿病中具有潜在的治疗作用。


事实上,已有多项研究表明维生素D补充剂通过抑制自身免疫力可逆转T1D啮齿动物模型中的许多糖尿病表型。 然而,2型糖尿病患者(或啮齿动物)的治疗益处尚待确定。此外,虽然VDR已被证明在各种情况下参与抗炎反应,但VDR如何对信号作出反应并在染色质水平上启动下游转录级联,这在很大程度上仍是一个谜。

含溴结构域的蛋白质

含溴结构域的蛋白质7(BRD7)和9(BRD9)是识别乙酰化赖氨酸的蛋白质的多种核和细胞质家族的密切相关成员。 有趣的是,BRD9最近被确定为SWI / SNF(BAF)复合物的核心组分,而BRD7属于另一种染色质重塑复合物PBAF。


在本项研究中,研究者描述了两个相反的基因表达网络作为B细胞应激的上游调节剂(见下图),在不存在配体的情况下,BRD9将抑制性BAF复合物募集至VDR。在双重调节机制中,VDR-BRD9相互作用的抑制与VDR的配体激活相结合以消除BAF-BRD9复合物并将平衡转移到活化的PBAF-BRD7复合物以诱导协调的转录反应。将BAF-BRD9和PBAF-BRD7之间的平衡确定为VDR驱动的抗炎和促生存应答的关键决定因素。值得注意的是,通过合成配体与BRD9抑制剂组合加强了VDR信号传导,使其能够在各种T2D小鼠模型中部分恢复B细胞功能和葡萄糖稳态。

该研究结果揭示了VDR转录反应表观遗传调节,通过VDR的翻译后修饰以及其溴代域读取器之间的平衡,并证明了糖尿病治疗剂中增强的VDR信号传导的潜力。这或将提供一种新的糖尿病治疗的手段。


参考文献


Wei Z, Yoshihara E, He N, Hah N, Fan W, Pinto AFM, Huddy T, Wang Y, Ross B, Estepa G, Dai Y, Ding N, Sherman MH, Fang S, Zhao X, Liddle C, Atkins AR, Yu RT, Downes M, Evans RM. Vitamin d switches baf complexes to protect β cells. Cell. 2018;173:1135-1149



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