2017年NCCN宫颈癌临床实践指南解读

宫颈癌是全球范围排名第4位的常见恶性肿瘤,也是女性面临的主要健康问题。2012年全球宫颈癌发病数为52.8 万例;年死亡数为26.6 万例。2016年预计美国新发宫颈癌12 990例,死亡4120例。85%的宫颈癌病例发生在发展中国家,也是这些地区癌症死亡的主要原因。

最近美国国立综合癌症网络(NCCN)公布了《2017宫颈癌临床实践指南》。为使大家更好地了解新版指南,现对其进行简要解读,也为广大医疗工作者的临床工作提供参考。指南的诊治建议适用于鳞状细胞癌、腺癌和腺鳞癌,其他类型的宫颈癌不在本指南的讨论范围。

我们来看看更新要点

No.1  新增“影像学检查原则”部分,包括初始处理和后续随访中影像学检查的原则。

No.2  “考虑前哨淋巴结SLN显影”的推荐从2B 类提高为2A类。

No.3  RT放疗在指南中被定义为“EBRT”外照射。

No.4  A1期无淋巴脉管间隙浸润不保留生育功能者,锥切术后如切缘阳性,首选再次锥切评估浸润深度,再决定下一步治疗范围。

No.5  主动脉旁淋巴结阳性同时存在远处转移的患者,建议行全身化疗±个体化外照射。

No.6  复发病例在治疗前需经病理证实。

下面,我们针对2017年版的指南进行全面深入的解读,供广大医疗工作者参考。

一、分期

宫颈癌的分期仍然根据临床评估, 仍然采用国际妇产科联盟(the International Federation of Gynecology andObstetrics, FIGO)的临床分期。淋巴血管腔隙浸润(LVSI)不影响分期。MRI、CT或联合PET-CT有助于制定治疗计划,但不改变原来的分期。手术分期尚未引入分期中。临床检查包括病史、体检、宫颈活检或锥切、全血细胞计数(包括血小板)和肝肾功能。在有指征的情况下采用影像学检查,怀疑膀胱或直肠侵犯时应用膀胱镜或直肠镜检查。


3 ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用子宫切除术。

在美国,大多数晚期患者采用放化疗。在其他国家,部分ⅠB2期病例可能首选广泛性子宫切除术或新辅助化疗后进行广泛性子宫切除术。

4 盆腔器官廓清术对于放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者有治愈的可能。

术前需明确是否存在远处转移。如果复发仅限于盆腔,可进行手术探查。未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。根据肿瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清术。若有足够的手术切缘,可保留盆底和肛门括约肌。

5 前哨淋巴结显影该技术已经被应用于经选择的Ⅰ期宫颈癌患者手术程序中。

尽管可用于病灶直径达4 cm的患者,但肿瘤直径<2 cm时检测率和显影效果最好。显像的关键技术是严格按照以下检测流程:切除所有显影的淋巴结(这些淋巴结如HE染色无转移,病理专家需采用更高级的检测技术)→切除任何可疑淋巴结(不论有无显影)→一侧没有显影淋巴结时,切除该侧髂内和髂外等高危淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。


二、手术原则

宫颈癌的治疗根据临床分期进行分级治疗。


1 , 保留生育功能适用于仔细选择的患者


(1)微小浸润癌即ⅠA1期、无淋巴脉管浸润者极少有淋巴转移,保留生育功能者可行锥切。

IA1期伴淋巴脉管浸润者也可行锥切(切缘需阴性),加腹腔镜下盆腔SLN显影或盆腔淋巴结切除。锥切目的是切除部分宫颈及宫颈管。指南推荐冷刀锥切。锥切的形状和深度需与病灶大小、形状和瘤变部位相适应。例如,对于宫颈管的可疑浸润性腺癌与原位腺癌,锥形活检应设计成一个窄长锥形,延伸至宫颈内口以避免遗漏宫颈管病变。锥切术有诊断性锥切和治疗性锥切。


(2)对于经仔细筛选的ⅠA2期或ⅠB1期病灶直径≤2 cm需要保留生育功能患者,可以采用经阴道广泛宫颈切除术加腹腔镜下淋巴结切除(有或无前哨淋巴结定位)。

宫颈、阴道上段及子宫支持韧带的切除范围同B型广泛性子宫切除术,但保留子宫体。经腹广泛性宫颈切除术较经阴道手术能切除更多的宫旁组织,适用于病灶直径2~4 cm 的ⅠB1期患者。手术范围类似C型广泛性子宫切除术。

(3)小细胞神经内分泌癌和腺癌不适合保留生育功能。


2 , 广泛性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术(有或无前哨淋巴结显影) 是ⅠA2、ⅠB、ⅡA期无生育要求患者首选的治疗方法。


广泛性子宫切除术较单纯子宫切除术切除了更多宫旁组织,包括部分主韧带、子宫骶骨韧带和阴道上段(ⅠA2期1~2 cm,ⅠB1或ⅡA1期清扫阴道的1/4或1/3)以及盆腔淋巴结,必要时切除腹主动脉旁淋巴结。广泛性子宫切除术可以选择经腹、腹腔镜或机器人辅助腹腔镜技术。QM分型是较新的分型,详见表1。

3 , ⅡB期及以上的晚期病例通常不采用子宫切除术。

在美国,大多数晚期患者采用放化疗。在其他国家,部分ⅠB2期病例可能首选广泛性子宫切除术或新辅助化疗后进行广泛性子宫切除术。


4 , 盆腔器官廓清术对于放疗后盆腔中心性复发或病灶持续存在者有治愈的可能。

术前需明确是否存在远处转移。如果复发仅限于盆腔,可进行手术探查。未侵犯盆壁及淋巴结者可切除盆腔器官。根据肿瘤的位置采用前、后或全盆腔器官廓清术。若有足够的手术切缘,可保留盆底和肛门括约肌。


5 , 前哨淋巴结显影该技术已经被应用于经选择的Ⅰ期宫颈癌患者手术程序中。

尽管可用于病灶直径达4 cm的患者,但肿瘤直径<2 cm时检测率和显影效果最好。显像的关键技术是严格按照以下检测流程:切除所有显影的淋巴结(这些淋巴结如HE染色无转移,病理专家需采用更高级的检测技术)→切除任何可疑淋巴结(不论有无显影)→一侧没有显影淋巴结时,切除该侧髂内和髂外等高危淋巴结→肿瘤和宫旁组织整块切除。这些结果可为术后的辅助治疗提供依据。


三、放疗原则

1, 外照射(external- beam radiation therapy,EBRT) 以CT为基础的放疗计划辅以适形挡板是EBRT的标准方案。


MRI是判断肿瘤浸润周围软组织和宫旁组织的最佳方法。PET 有助于未手术的患者判断淋巴结转移情况。EBRT需要覆盖整个病灶区域及宫旁组织和子宫骶骨韧带、骶前淋巴结及其他可能受累淋巴结和足够的阴道组织(至少在病灶外3 cm)。如手术或影像学检查未发现肿大淋巴结,放射野需要包括髂外淋巴结、髂内淋巴结和闭孔底部。如发生淋巴结转移的风险较大,放射野还需要覆盖髂总淋巴结区。如果发生髂总或腹主动脉旁淋巴结转移,则需要进行延伸野外照射,包括腹主动脉旁,上界达到肾血管水平(放疗野可能需要进一步向头侧延伸,以包括受累淋巴结)。


用调强放疗等适形放疗技术时,应尤其重视计划的设计,注重细节、保证计划具有可重复性。准确界定靶区和正常组织、考虑患者接受放疗时内脏器官的运动、软组织的形变、定期进行物理质量控制是成功应用适形技术的重要保证。锥形束CT可有助于明确内部软组织定位。总靶区(GTV)、临床靶区(CTV)、计划靶区(PTV)、器官风险(OARs)、剂量体积直方图(DVH)等概念已经被应用于适形放射治疗,特别是IMRT中。立体定向放疗(SBRT)可针对某特定区域行高剂量外照射放疗,或许是一种治疗孤立转移灶的方法。


2 ,  近距离放疗

近距离放疗是以放疗为初始治疗患者治疗方案的重要组成部分。常可通过腔内施源器(宫腔内管和阴道插植物保持器)完成。可根据患者及肿瘤的解剖特点来选择近距离放疗时使用的阴道部件,包括卵圆体、环状体和阴道圆筒,这些阴道部件都与宫腔内管相连。放疗前MRI有助于检测出残余肿瘤几何形状。如果患者需接受EBRT,多数情况下可在放疗后期进行近距离放射治疗,这时肿瘤体积已明显缩小,近距离放疗器械容易到达合适的位置。部分极早期患者(如ⅠA2期),单用近距离放疗即可治愈。对于肿瘤形态较特殊无法进行近距离放疗的患者最好由专家完成间质插植放疗。


已切除子宫的患者(尤其是阴道黏膜切缘阳性或近切缘的患者)可通过使用阴道圆筒完成EBRT增强放疗。SBRT并非能替代近距离放疗。A点代表宫颈旁参考点,一直是最广泛使用的参数。但是,点的计量系统的局限性并没有考虑到肿瘤的三维形状及肿瘤与正常组织结构的相关性。以MRI、CT或超声图像为基础的容积近距离放射治疗方法正逐渐使用并规范化。


3 , 放疗剂量

近距离放疗时最常用剂量参数系统对“A点”进行明确定义,此外还会依据解剖特点规定子宫和阴道中“放射性源放置和活性区域”的具体方法及要求。B点、膀胱点和直肠点接受的放射剂量也需要计算。有研究者正在致力于通过“3D影像学技术”引导近距离放疗,使肿瘤充分接受到植入照射剂量同时更好地保护邻近器官如膀胱、直肠和肠管。但是所有研究和经验以及进行效果比较时,都要以A 点剂量系统为基础。使用影像学技术引导进行近距离放疗时,需注意提高肿瘤和A点接受的放疗剂量比。推荐使用的A点剂量系统是以分割和低剂量近距离放疗系统为基础。进行EBRT时,推荐的放疗分割方案为每天1.8~2.0 Gy。近距离放疗A点接受的剂量是通过低剂量40~70 cGy/h给予。如果使用高剂量率(HDR)技术进行近距离放疗,则需通过线性二次方模型等式将HDR额定A点剂量转换为A 点的低剂量率(LDR)生物学等价剂量。目前联合使用EBRT时,可用的近距离放疗方法有很多种,最常用的HDR方法是使用5个插植物,包括宫腔内管和阴道插植物保持器,每一个插植物在A点释放的标准剂量为6 Gy。使用这种方法进行HDR化疗时,A点在5次分割放疗后接受到的总剂量为30 Gy,如果使用LDR 技术完成近距离放疗时,剂量达到40 Gy也是可以接受的。


4 , 初治病例的根治性放疗未接受手术具有完整宫颈的患者根治性EBRT的总放疗剂量多为45Gy(40~50 Gy)。放疗体积依据手术或影像学检查确定的淋巴结状态而定。联合使用近距离放疗时,原发宫颈病灶接受到的剂量将增加,增加的剂量为A 点30~40 Gy(通过LDR等剂量技术),这时A点接受的总剂量可达到80 Gy(宫颈病灶体积较小)或≥85 Gy(宫颈病灶体积巨大)。对于明显增大且未切除的淋巴结,需要使用高度适形EBRT追加放疗,额外给予10~15 Gy。


5 , 子宫切除术后的辅助放疗

子宫切除术后病理学检查发现高危因素时要进行术后辅助放疗。放疗野至少需要包括以下位置:阴道断端下3~4cm、宫旁组织和邻近淋巴结基底部(如髂外淋巴结和髂内淋巴结)。有淋巴结转移时放疗野的上界需要外延。推荐进行标准分割放疗,剂量为45~50 Gy。对于明显增大的淋巴结,需要通过高度适形EBRT追加放疗剂量10~15 Gy。


6 , 术中放疗(intraoperative radiation therapy,IORT) 

IORT是指在开腹手术时,对存在风险的瘤床区域或无法切除的孤立性残留病灶进行单次、靶向、大剂量放疗。尤其适合放疗后复发。进行IORT时,可直接将正常组织(如肠管和其他器官)从放疗危险区中排开。放射源的形态可提前设计(与手术确定的危险区域相匹配),可限制照射的面积和深度,避免周围正常组织接受不必要的照射。


四、化疗原则

宫颈癌的全身化疗适用于盆腔外转移病例或不适合放疗或手术的复发病例。


1 , 一线联合化疗

顺铂一直被认为是转移性宫颈癌最有效的药物。以顺铂为基础的联合方案如顺铂+紫杉醇+贝伐单抗(1 类)、顺铂+紫杉醇(1类)、顺铂+拓扑替康(2A类),已广泛用于临床研究。GOG 169进行了顺铂+紫杉醇联合方案和顺铂单药的比较,前者反应率、无进展生存期均优于顺铂单药。GOG 179针对顺铂+拓扑替康联合方案与顺铂单药比较。拓扑替康联合方案被证明在反应率、无进展生存期及中位生存时间均优于顺铂单药。美国食品和药品管理局(FDA)已经批准顺铂、拓扑替康用于晚期宫颈癌。顺铂+紫杉醇联合或卡铂+紫杉醇联合方案因毒性较低更易于管理。GOG 204对4种顺铂双药方案(顺铂+紫杉醇,顺铂+拓朴替康,顺铂+吉西他滨,顺铂+长春瑞滨)进行了比较。顺铂+紫杉醇优于其他方案,而且血小板减少症和贫血症发生率更低。GOG 240研究了含贝伐单抗的联合化疗方案(顺铂+紫杉醇+贝伐单抗或拓朴替康+紫杉醇+贝伐单抗)。接受贝伐单抗的患者总生存期改善(17.0 个月vs.13.3个月,P=0.004)。而拓朴替康+紫杉醇(2A类)未显示出优于顺铂+紫杉醇。虽然贝伐单抗导致了更高的毒性(例如:高血压、血栓栓塞事件和胃肠瘘),但不具有统计学意义。FDA最近批准贝伐单抗与紫杉醇和顺铂或拓扑替康联合用于治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌。


2 , 单药化疗

顺铂是最有效的化疗单药,被推荐作为一线单药药物治疗复发或转移性宫颈癌患者。对于无法接受手术或者放射治疗的复发患者,单药顺铂、卡铂或紫杉醇姑息化疗都是合理的方案。其他已被证实有效或能延长无进展生存期(PFS)可用于二线治疗的药物包括:贝伐单抗、多西他赛、5-FU、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、丝裂霉素、拓朴替康、培美曲塞(3级证据)和长春瑞滨(3级证据)。其他药物如疫苗及靶向治疗疗效尚不确切。


五、影像学检查原则

指南中提及的MRI及CT均为增强检查,除非有禁忌证时使用平扫。胸部CT不要求增强。


1 , 初始检查

(1) Ⅰ期不保留生育功能者可胸部平片,若有异常,则可行CT平扫检查;选择性MRI增强检查评估局部病灶范围(ⅠB2期首选推荐);FIGO分期ⅠB2期可考虑全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查;全子宫切除术后意外发现宫颈癌的患者考虑全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查以评估转移情况,行盆腔MRI评估盆腔残留病灶。保留生育功能者行胸部平片,若有异常行CT平扫检查;首选盆腔MRI以评估病灶范围以及与宫颈口距离,若不适宜MRI检查,则行经阴道超声检查;根据临床症状及可疑转移病灶诊断,选择其他影像学检查。

(2) Ⅱ~Ⅳ期全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔CT检查以评估转移情况;盆腔MRI增强检查评估局部病灶范围;根据临床症状及可疑转移病灶诊断,选择其他影像学检查;全子宫切除术后意外发现宫颈癌的患者考虑全身PET-CT 或胸部、腹部、盆腔CT检查以评估转移情况,行盆腔MRI评估盆腔残留病灶。


2 , 随访检查

(1) Ⅰ期无生育要求患者影像学检查的选择应根据临床症状及复发/转移而决定;ⅠB2期患者或术后有高危因素需接受辅助放疗及放化疗的患者,治疗结束3~6个月后可行全身PET-CT检查;有生育要求患者术后6个月考虑行盆腔MRI平扫+增强检查,之后的2~3年间每年做1次;若怀疑出现转移,则可考虑行全身PET-CT检查;其余影像学检查的选择应根据临床症状及复发/转移考虑而决定。

(2) Ⅱ~Ⅳ期治疗结束后3~6个月内行全身PET-CT检查(首选)或胸部、腹部、盆腔CT平扫+增强检查;治疗结束后3~6个月后选择性行盆腔MRI平扫+增强检查;其余影像学检查的选择应根据临床症状及复发、转移考虑而决定。


六、随访

建议治疗后2年内每3~6个月随访1次,第3~5年每6~12个月1次,5年后每年随访1次。高危患者应缩短随访间隔(如第1~2年每3个月1次),低危患者随访间隔可以较长(如6个月1次)。至少每年进行1次宫颈-阴道细胞学检查。随访时需进行仔细的临床评估,教育患者了解提示复发的症状,如阴道排液,体重减轻,厌食,盆腔、髂关节、背部或腿部疼痛等。鼓励患者停止吸烟或减少吸烟。随访过程中不需常规进行影像学检查,有症状或怀疑复发时可应用。复发病例在治疗前需经病理证实。对于肿瘤未控或复发者,在治疗前需要进一步的影像学检查或手术探查来评估病情。


七、复发性宫颈癌的治疗

局部复发的病例,如果既往没有接受放疗或者复发部位在原来放疗野之外,能切除者可以考虑手术切除,后续个体化外照射加或不加化疗及阴道近距离放疗。再次复发的患者建议参与临床试验或化疗或支持治疗。放疗后中心性复发者可考虑盆腔器官廓清术,加或不加术中放疗(IORT)(3级证据)。复发病灶直径≤2 cm的中心性复发,也可以考虑行广泛性子宫切除术或阴道近距离放疗。对于非中心性复发者,可选择个体化外照射±化疗或切除加术中放疗或参加临床试验或化疗或支持治疗。远处转移适合局部治疗者,可选择手术切除±外照射或局部消融±外照射或个体化外照射±同步化疗,还可用化疗。不适合局部治疗者建议参与临床试验或化疗或最好的支持治疗。

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