ASCO快讯 | 淋巴瘤专题报道-泽布替尼

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5月13日,美国临床肿瘤学会(ASCO®)2020年年会在线公布研究摘要,其中,在淋巴瘤治疗领域,我国自主创新药企百济神州研发的新型BTK小分子抑制剂泽布替尼的收获颇丰,多个相关临床研究被收录在内,吸引诸多关注。


在此前的研究中,泽布替尼已在慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、华氏巨球蛋白血症(WM)等淋巴瘤患者中显现出可观的疗效。泽布替尼已于2019年11月获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的MCL成年患者。今年6月3日,又获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗既往至少接受过一种疗法的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者、既往至少接受过一种疗法的成年慢性淋巴细胞白血病(CLL)╱小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者两项适应症。






“第三者”泽布替尼助力CLL靶向治疗


以快速实现MRD为导向的治疗策略——泽布替尼联合阿托珠单抗/维奈托克治疗CLL的多中心研究


Initial results of a multicenter, investigator initiated study of MRD driven time limited therapy with zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax

First Author: Jacob Drobnyk Soumerai, Massachusetts General Hospital Cancer Center; Harvard Medical School, Boston, MA


背景:


维奈托克(Ven)-阿托珠单抗(O)被批准用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)治疗,可达到多次无法检测到的微小残留病变(uMRD;Fischer NEJM 2019)的疗效。Ven-依鲁替尼与频繁uMRD具有协同作用,但在33-48%的患者中会出现>3级的中性粒细胞减少症(pts; Tam ASH 2019; Jain NEJM 2019)。泽布替尼(B)是一种高度特异性的BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)抑制剂,已被证实在淋巴组织中可达到100%占有率,因此与OVen联合使用可能使患者获益。我们假设使用MRD导向的BOVen(泽布替尼+ 阿托珠单抗+ 维奈托克)治疗(tx)将实现频繁uMRD和持久的缓解。


方法:


该多中心、2期试验(NCT03824483)中,入组标准为既往未经治疗、符合iwCLL治疗指征的CLL患者,ECOG PS评分< 2,ANC>1、PLT>75(如果由于CLL,则ANC>0、PLT>20)。BOVen给药周期为28天:从第1天开始按照160 mg PO BID的方式给予泽布替尼(B);第1天或者第1个周期的第1,2,8,15天,第2-8个周期的第1天给予阿托珠单抗1000 mg IV ; 第3个周期的第1天开始使用维奈托克(目标400 mg QD)。治疗持续时间由预定的uMRD终点确定(治疗至少8个周期)。从第7个周期的第1天开始,每2个周期经外周血(PB;流式细胞仪,灵敏度.1024)评估MRD。一旦评估为外周血uMRD并在骨髓(BM)中得到验证,将继续治疗2个周期。根据CTCAE v5标准评估不良事件(AE)。使用Kaplan-Meier方法估算达到uMRD(主要终点)的中位时间。


结果:


该研究累积共纳入39例患者(3-10 / 19):平均年龄59岁(23- 73),男女比例3:1,CLL IPI>4有26/39(67%),IGHV未突变有28/39(72%),17p del / TP53突变有4 / 39(10%),所有患者的毒性均可评估,37例可评估疗效。在8个月随访期间(3-10月),有25/37(68%)的患者达到了PB uMRD;达到PB uMRD的中位时间为6 个月(4-8 +)。另外8/37(22%)患者的PB MRD<0.1%。在25例PB uMRD中,有19例达到BM uMRD,其中10/19在继续治疗2个周期治疗后终止治疗;3例BM MRD(全部为<0.02%);3例待确定。


最常见的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症(49%)、输液相关反应(41%)、紫癫(39%)和腹泻(39%)。发生率≥5%的>3级不良事件有:中性粒细胞减少症(13%)、血小板减少症(5%)、皮疹(5%)和肺炎(5%)。在第1周期的第1天有TLS高危风险的17例患者中,Ven开始给药后,2个周期的BO给药将15例患者的TLS风险降低至低/中风险(88%)。


结论:


BOVen具有良好的耐受性,可实现快速的uMRD:在有限的随访数据中,仅有68%的PB uMRD和51%的BM uMRD(报告结果时将持续更新)。到目前为止,已有10例(27%)终止治疗。





首个BTK抑制剂头对头对比试验:泽布替尼 vs依鲁替尼?



ASPEN:泽布替尼对比依鲁替尼治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的III期随机对照试验


ASPEN: Results of a phase III randomized trial of zanubrutinib versus ibrutinib for patients with Waldenstro ̈m macroglobulinemia (WM).


First Author: Constantine S. Tam, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, St Vincent’s Hospital, Fitzroy, University of Melbourne, Parkville and Royal Melbourne Hospital, Parkville, Victoria, Australia


背景:


布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制是华氏巨球蛋白血症(WM)的新兴治疗标准。3期随机试验研究ASPEN旨在比较强效高选择性BTK抑制剂泽布替尼(ZANU)与第一代BTK抑制剂依鲁替尼(IBR)对WM的疗效。


方法:


MYD88突变的WM患者按1:1随机分入ZANU(160mg,BID)治疗组或IBR(420mg,QD)治疗组。无MYD88突变的患者分配到一个独立组,接受ZANU治疗并单独报告。随机分层因素包括CXCR4突变状态和既往治疗次数(0 vs 1-3 vs >3)。主要终点为达到完全缓解或非常好的部分缓解(CR + VGPR)的患者比例。 计算样本量可提供81%的功效,检测到在复发或难治性(R / R)WM患者亚组中,ZANU组的CR + VGPR比例为35%,IBR组为15%。初步分析计划在最后1名患者入组后约12个月进行。


结果:


20171月至20187月,共纳入201例患者并随机分组。除了泽布替尼组者患者年龄较大(年龄大于75岁,33.3%vs 22.2%)和贫血发生率更高(血红蛋白≤110 g / L,65.7% vs 53.5%)外,两组的其它基线因素平衡。中位随访时间为19.4个月,ZANU组与IBR组的CR + VGPR比率分别为28.4%19.2%(P = 0.09)。泽布替尼相较伊布替尼在耐受性上表现更好,房颤、挫伤、腹泻、外周水肿、出血、肌肉痉挛、肺炎和导致停药或死亡的不良事件(AE)的发生率较低。泽布替尼组的中性粒细胞减少率较高, 但是≥3级的感染率相似(分别为17.8%和19.4%)。

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PFS / OS,无进展生存期/总生存期

a包括≥3级出血和任何级别的中枢神经系统出血。


结论:


ASPEN是在WM患者中进行的最大型的BTK抑制剂3期试验,也是首次对BTK抑制剂进行的一对一对比试验。尽管在统计学上没有显著性,但泽布替尼倾向于有更高的CR + VGPR缓解率获益。并且与伊布替尼相比,泽布替尼在安全性方面显示出了临床优势。







泽布替尼单药治疗WM再获福音


泽布替尼单药治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的3年随访研究。


Three-year follow-up of treatment-na ̈ıve and previously treated patients with Waldenstro ̈m macroglobulinemia(WM) receiving single-agent zanubrutinib.


First Author: Constantine S. Tam, Peter MacCallum Cancer Centre, Mel- bourne, St Vincent’s Hospital, Fitzroy, University of Melbourne, Parkville and Royal Melbourne Hospital, Parkville, Victoria, Australia


背景:


布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂已在WM患者中的疗效已得到验证。泽布替尼是一种有效的高选择性的BTK抑制剂,一项1/2期研究中对其治疗初治(TN)和复发/难治(R / R)WM患者进行了评估。


方法:


研究者纳入TNR / R WM患者,并根据国际WM研讨会(IWWM)标准进行治疗。治疗方案为口服泽布替尼,每次160 mg,BID(n = 50)或每次320 mg,QD(n = 23),直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 疗效终点包括根据IWWM-6标准达到完全缓解(CR)或非常好的部分缓解(VGPR)的患者比例73名可评估患者(24 TN,49 R / R)参与疗效分析。


结果:


20149月至20188月之间,共有77WM患者(24 TN53 R / R)接受泽布替尼治疗(55%患者的年龄大于65岁; 21%患者的年龄大于75岁)。中位随访时间为32.7个月,此时仍有73%的患者接受治疗。 中止治疗的原因包括不良事件(AE)[13%(只有一种相关)]、疾病进展(10.4%)和其他(3.9%)。患者的总有效率为96%,VGPR / CR占有效人群的45%;这个比率随时间推移而增加:在6个月时占22%,在12个月时占33%,在24个月时达到45%。三年无进展生存期(PFS)为81%,总生存率(OS)为85%。最常见的AE是上呼吸道感染(52%)、挫伤(33%,均为1级)和咳嗽(22%)。最值得留意的AE包括中性粒细胞减少症(18.2%)、严重出血(4%)、房颤/扑动(5%)和3级腹泻(3%)。


结论:


继续使用泽布替尼进行治疗的长期随访研究表明,在大多数WM患者中,泽布替尼的缓解质量高且持久。长期治疗会增加VGPR / CR率。疾病进展并不常见。长期使用泽布替尼治疗这些患者的安全性是可以接受的。






依鲁替尼不耐受!泽布替尼还有机会吗?


泽布替尼(BGB-3111)用于依鲁替尼治疗不耐受的CLL/SLL患者的II期、多中心、单臂研究。


Trial in progress: a phase II, multicenter, single-arm study of zanubrutinib (BGB-3111) in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma intolerant of prior treatment with ibrutinib.


First Author: Ian Flinn, Sarah Cannon Research Institute/ Tennessee Oncology, Nashville, TN


背景:


依鲁替尼(ibr)是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi),可改善慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL / SLL)的患者预后。然而,不良事件(AEs)是致使ibr治疗中断的最常见原因,复发/难治性(R / R)和初治患者中断治疗的比例分别为50%和63%(Haematologica.2018:103:874)。另一种BTKi泽布替尼经过了专门设计对选择性进行了优化,已获准用于治疗套细胞淋巴瘤。来自6项泽布替尼单药治疗B细胞恶性肿瘤临床试验的汇总临床数据(N = 682例; R / R CLL / SLL [n = 91])表明,泽布替尼单药治疗耐受性良好,并且因为不良事件导致的停药率低(9%; Tam,EHA 2019)。本文介绍的是一项正在进行中的试验,该试验旨在评估泽布替尼单药治疗是否可能成为对ibr不耐受的CLL / SLL患者的治疗选择。


方法:


这是一项II期,多中心、单臂开放标签研究,对泽布替尼单药治疗(160mg/次,BID)作为先前ibr治疗不耐受的CLL / SLL患者进行评估。这项研究将从约30个社区医疗中心招募约60名患者。主要纳入标准包括在ibr治疗之前按照CLL国际研讨会标准(Blood. 2018; 131:2745)进行治疗的CLL / SLL患者,对ibr不耐受(定义为出现不可接受的不良事件,根据研究者的意见,尽管有最佳的支持疗法,ibr治疗仍应停止),与ibr相关的AE分级≤1级或基线ECOG PS 0-2。主要排除标准包括用过ibr或泽布替尼进行癌症干预治疗,在ibr治疗至入组时有疾病进展记录,以及有中枢神经系统(CNS)出血史。主要终点是治疗方案指定的治疗相关不良事件(腹泻,肌痛,肌肉痉挛,关节痛,高血压,疲劳,皮疹,房颤和中枢神经系统出血以外的出血)的频率和严重程度。次要终点包括总体缓解率,无进展生存期和患者报告的结果。使用智能手机应用程序添加了一个探索性终点,以评估临床疗效(身体活动,与治疗相关的症状和生活质量)。患者招募正在进行中。






试验进行中:泽布替尼/利妥昔单抗 vs 苯达莫司汀/利妥昔单抗


比较泽布替尼+利妥昔单抗和苯达莫司汀+利妥昔单抗治疗套细胞淋巴瘤(MCL)初治患者的疗效:III期、随机、开放标签研究。


Trial in progress: A phase III, randomized, open-label study comparing zanubrutinib plus rituximab versus bendamustine plus rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma (MCL).


First Author: Martin H. Dreyling, University Hospital Grobhadern, Ludwig Maximilians- University, Munich, Germany


背景:


布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导B细胞增殖、迁移和粘附。 BTK抑制已成为靶向B细胞恶性肿瘤(包括套细胞淋巴瘤,MCL)的重要治疗策略。泽布替尼是新一代的BTK抑制剂,设计初衷旨在最大程度地提高对BTK的抑制率,并最大程度地降低对TECEGFR家族激酶的脱靶抑制,具有良好的药代动力学和药效学特性。泽布替尼单药疗法已在治疗118例复发/难治性MCL患者的两项单臂研究中(BGB-3111-206 BGB-3111-AU-003)进行了评估。两项试验中经独立审核委员会(IRC)评估的总缓解率(ORR)为84%,中位缓解时间分别为19.518.5个月。MCL的一线治疗未能治愈大多数患者,尤其是老年患者或不适合移植的患者,而基于化疗的治疗方法会导致长期累积风险。本研究旨在评估泽布替尼联合利妥昔单抗对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗在老年患者以及不适合干细胞移植且患有MCL合并症初治患者中的安全性和有效性。


方法:


这项正在进行的III期、开放标签研究将招募约500名患者,以1:1的比例随机分组,并按MCL国际预后指数评分(低、中/高)、年龄(<70岁、≥70岁)和地域(北美/欧洲、亚太地区)进行分层。在A组中,患者将接受最多6个周期(28天为一周期)的治疗:口服泽布替尼(160 mg/次,BID),并在每个周期的第1天静脉注射(IV)利妥昔单抗375 mg / m26个周期后,泽布替尼将继续单药治疗,直到疾病进展、出现不可接受毒性或患者不再同意进行治疗为止。在B组中,患者将接受最多6个周期(28天为一周期)治疗:每个周期的第1天和第2天静脉注射苯达莫司汀90 mg/m2,并在每个周期的第1天静脉注射利妥昔单抗375 mg / m2,然后进行观察。符合条件的患者必须患有经组织学证实的MCL,年龄≥70岁或65-69岁之间,且患有明确的合并症。根据2014年卢加诺分类对非霍奇金淋巴瘤的疾病缓解进行评估。主要终点是由IRC确定的无进展生存期(PFS)。关键的次要终点包括研究者评估得出的PFS,ORR,缓解时间和持续时间,总生存期和安全性。患者招募正在进行中。











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