最新!邵志敏教授团队 JAMA Oncol 发文,为HER2阳性乳腺癌提供双靶亚洲标准

           

复旦附属肿瘤医院邵志敏教授团队联合中、韩、泰等23个医学中心开展的研究成果:“帕妥珠单抗,曲妥珠单抗和多西他赛对亚洲早期或局部晚期ERBB2阳性乳腺癌患者的疗效,安全性和耐受性 PEONY 3期随机临床试验”,于10月24日在《JAMA Oncology》在线发表。

  乳腺癌分为Luminal A、Luminal B、HER2+ 和basal-like四大亚型,其中HER2+乳腺癌约20%。HER2+乳腺癌由于发展快、易转移曾被称为“最凶乳腺癌”。

传统HER2+乳腺癌治疗方案为手术切除后辅助化疗,但复发风险很高。近来,随着肿瘤靶向药物的出现,目前常采用单靶辅助治疗方案即Trastuzumab(曲妥珠单抗)联合化疗药Docetaxel(多西他赛),患者复发风险得以降低,但仍有复发风险。

那么,本文探究将帕妥珠单抗加至曲妥珠单抗和多西他赛中,亚洲患有ERBB2阳性早期或局部晚期乳腺癌的患者是否受益[2]。

背景

  新的二期研究(ClinicalTrials.gov识别码:NCT00545688)证实pertuzumab和trastuzumab联合化疗对ERBB2双重阻断对早期、局部晚期或炎症性ERBB2阳性乳腺癌的疗效。与曲妥珠单抗和化疗相比,乳腺病理完全反应和总病理学完全反应增加[1]。ERBB2双重阻断和化疗耐受性良好,且具有心脏安全性。

尽管有大量数据,但曲妥珠单抗在中国用于乳腺癌的人数仍然很低,在以前的帕妥珠单抗研究中,亚洲患者的比例还不到25%。在这些患者中,双重靶向ERBB2的新辅助治疗的益处尚未完全阐明。

  因此,在亚洲早期乳腺癌(EBC)或晚期乳腺癌(LABC)新辅助治疗患者中,pertuzumab、trastuzumab和化疗需要在第三阶段研究中进一步评估其主要疗效和安全性结果。


方法

设计、地点和参与者

  这项多中心、双盲、安慰剂对照的3期试验招募了329名早期ERBB2阳性(T2-3,N0-1,M0)或局部晚期乳腺癌(T2-3, N2 或 N3, M0; T4, 任何N,M0)和原发肿瘤大于2 cm的女性。具体条件如下:

PEONY试验(NCT02586025)是一项在23个癌症中心的亚洲人群中进行的随机,多中心,双盲,安慰剂对照的3期试验。PEONY试验的制定完全符合国际统一医学会议临床实践指南和原则。

  患有ERBB2阳性EBC(T2-3,N0-1,M0)或LABC(T2-3,N2-N3,M0; T4,任何N,M0)和原发肿瘤大于2 cm的患者按2:1随机分配至接受4个周期的帕妥珠单抗静脉内给药(840 mg负荷剂量和420 mg维持剂量),曲妥珠单抗(8 mg / kg负荷剂量和6 mg / kg维持剂量)和多西他赛(75 mg / m2 )或术前每3周静脉注射安慰剂,曲妥珠单抗和多西他赛。手术后,患者接受了3个周期的静脉内氟尿嘧啶,表柔比星和环磷酰胺(辅助治疗的标准方案),然后进行了13个周期持续1年以上的相同的静脉抗ERBB2疗法。

  主要终点是患者完成手术后,独立的审查委员会评估的tpCR率。


统计分析

使用Clopper-Pearson方法计算1个样本二项式的95% CI;使用Hauck-Anderson方法计算比率之间差异的大约95% CI。采用双侧Cochran-Mantel-Haenszel试验,根据疾病类型(EBC或LABC)和激素受体状态(雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性,或两者均为阴性)分层,比较各组之间的tpCR率。评估缺失的患者被视为无反应者。使用SAS 9.4版(SAS Institute Inc.)进行分析。


结果

图1. 研究流程图

从2016年3月14日到2017年3月13日共登记了329名患者(pertuzumab组,219名;安慰剂组,110名)。数据截止日期为2017年10月23日。基线人口统计和疾病特征总体上是平衡的。大多数患者接受4个疗程。


有效性

  独立审查委员会评估的帕妥珠单抗组tpCR率为39.3%(86/219),安慰剂组(意向性治疗人群)为21.8%(24/110),差异为17.5%95%CI,6.9%-28.0%);P=.001)。比率(pertuzumab组与安慰剂组)为1.80(95%CI,1.22-2.66)。

  帕妥珠单抗组219名患者中的194名(88.6%; 95%CI,83.6%-92.5%)和安慰剂组110名患者中的86名(78.2%; 95%CI,69.3%-85.5%)实现了客观缓解 ,相差10.4%(95%CI,1.1%-19.7%)。帕妥珠单抗组219例患者中有24例达到了临床完全缓解率(11.0%; 95%CI,7.2%-15.9%),而安慰剂组110例中有11例(10.0%;95%CI,5.1%-17.2%) 帕妥珠单抗组219例患者中有170例(77.6%; 95%CI,71.5%-83.0%)达到了临床部分缓解率,安慰剂组110例中有75例(68.2%;95%CI,58.6%~76.7%)。

安全性

  各组之间大多数常见不良事件的发生率相似。帕妥珠单抗组的腹泻发生率高于安慰剂组(84/218 [38.5%] vs 18/110 [16.4%]);多数是1级(58/218 [26.6%] vs 13/110 [11.8%])或2级(24/218 [11.0%] vs 5/110 [4.5%]

  而2/218(0.9%)帕妥珠单抗组的患者发生了3级事件。在最常见的3级或更高的不良事件中,帕妥珠单抗组中性白细胞减少症的发生率更高(83/218 [38.1%] vs 36/110 [32.7%])。帕妥珠单抗组中有10.1%的患者(22/218)和安慰剂组中有8.2%的患者(9/110)报告了严重不良事件。


讨论

  PEONY试验达到了其主要终点,该研究为在ERBB2阳性EBC或LABC的亚洲人群中,将pertuzumab与安慰剂添加到trastuzumab和docetaxel中的随机、对照的第3阶段研究的首个疗效数据。添加pertuzumab导致tpCR比率有统计学意义的改善。亚组分析显示pertuzumab组治疗获益趋势一致。这些数据与以前的帕妥珠单抗研究一致,并支持以下结论:帕妥珠单抗在不同种族的ERBB2阳性EBC中均有效。

安全性数据符合已知的帕妥珠单抗安全性,并且在各组之间通常具有可比性。帕妥珠单抗组腹泻和输液相关反应更为常见。腹泻是帕妥珠单抗的常见病,在PEONY试验中比在NeoSphere试验中少发生。在以ERBB2靶向治疗的患者中,心脏安全是重要的考虑因素,在PEONY试验中,在新辅助治疗期间未观察到原发性或继发性心脏事件,与NeoSphere试验中报道的低发生率一致。



References:

1.GianniL,PienkowskiT,ImYH,etal.Efficacyand safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1): 25-32. doi:10.1016/S1470-2045(11)70336-9

2.Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia JAMA Oncol. October 24, 2019. doi:10.1001



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